✚ Гипоталамо

Действие в организме

Противовоспалительное

Гормоны коры надпочечников оказывают противовоспалительное действие, так как влияют на многие звенья этого процесса. Они угнетают синтез веществ способствующих развитию реакции воспаления и наоборот стимулируют образование противовоспалительных элементов. Уменьшают капиллярную проницаемость, что снижает образование отека. Снижают образование рубцовой ткани в зоне воспаления. Уменьшают выраженность немедленных аллергических реакций.

Действие ГКС настолько широкое, что может использоваться при любом типе воспаления. Например, при аллергиях, травмах, инфекциях. Да, это не уберет причину проблемы, но может сдержать симптомы, иногда разрушительные для организма.

Подавление иммунитета

Четко определить черту, когда противовоспалительное действие перейдет в подавление иммунитета нельзя. Вмешательство в иммунные механизмы приводит к разрегулированности иммунитета. Какие-то процессы угнетаются, другие и вовсе блокируются. Это оказывается полезным при аутоиммунных заболеваниях, трансплантации органов и тканей.

Обмен веществ

Глюкокортикостероиды могут ускорять и замедлять образование ферментов, играющих роль в обмене веществ.

Углеводный обмен. Способствуют откладыванию гликогена в печени. Ткани становятся менее чувствительны к глюкозе отчего повышается уровень сахара в крови. Тормозится действие инсулина.

Белковый обмен. Усиливают распад белка и снижают его продукцию. Это преобладает в коже, костях, мышцах. Проявиться это может похудением, мышечной слабостью, истончением кожи, стриями, кровоизлияниями. Снижение синтеза белка становится одной из причин замедления регенеративных процессов. У детей замедляется рост.

Липидный обмен. Происходит перераспределение жировых отложений. Количество жира на руках и ногах уменьшается, а на теле (спина, плечи) и лице, наоборот, накапливается. Может нарушаться липидный профиль крови и возникать гиперхолистеринэмия.

Водно-солевой обмен. В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления. Возникает дефицит калия.

В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления.

Кальций. ГКС снижают всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и повышают его выведение почками, что может вызвать гипокальциемию и гиперкальциурию. При длительном назначении ГКС нарушение обмена кальция вместе с распадом белкового компонента в костной ткани приводит к развитию остеопороза.

Кровь

Применение ГКС снижает в крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов возрастает. Так действует даже однократное введение с достижением эффекта через 4-6 часов. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При продолжительном приеме изменения в крови могут оставаться до 1-4 недель.

Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Так как прием ГКС угнетает производство собственных гормонов, может развиться недостаточность функции коры надпочечников. А проявится она при резкой отмене препарата. Риск возникает уже после 2 недель приема.

Противострессовое действие

Говоря про стрессовое воздействие, имеется в виду повреждение организма (травма, инфекция), которое может нарушить его баланс. ГКС повышают устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса уровень кортизола может увеличиться более чем в 10 раз. Это нужно, чтобы избыточная воспалительная реакция не привела к фатальным последствиям и была под контролем. Сами цитокины, которые вырабатываются при воспалении стимулируют выработку гормонов надпочечниками, которые ограничивают степень воспаления. Так множество связанных путей регуляции помогают организму поддерживать баланс и выживать в сложных условиях. 

Действие на другие гормоны

Глюкокортикостероиды могут оказывать влияние на организм, усиливая действие других гормонов. Так воздействие малых доз ГКС способствует расщеплению жира, оказывает тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Наоборот, нехватка естественных ГКС характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин. 

Видео

Активность генов зависит от материнской заботы

Разберем некоторые особенно важные эпигенетические модификации (рис. 3). Пожалуй, главная из них — это метилирование ДНК, то есть, присоединение метильной групп к нуклеотиду цитозину в определенных регионах ДНК, так называемых CpG-островках. Метилирование заставляет ген «замолчать», то есть, запрещает его транскрипцию.

Рисунок 3. Варианты эпигенетических модификаций хроматина: ацетилирование гистонов, метилирование ДНК и регуляция транскрипции за счет РНК-интерференции.

Еще один тип эпигенетической регуляции — модификации гистонов, особых белков, необходимых для поддержания ДНК в порядке. ДНК — это очень длинная нить, которая неизбежно запутается, если ее на что-нибудь аккуратно не намотать. Роль таких «катушек для наматывания» и выполняют гистоны. Чтобы ДНК могла транскрибироваться, ей нужно на время размотаться с гистона. Модифицируя гистоны тем или иным способом, можно облегчить или затруднить разматывание ДНК и таким образом повлиять на транскрипцию гена. Одна из самых распространенных модификаций гистонов — ацетилирование (присоединение ацетильных групп к остаткам лизина); гены, гистоны которых ацетилированы, транскрибируются лучше. О других видах эпигенетической регуляции можно прочитать в статье «Развитие и эпигенетика, или история о минотавре» [1].

В поисках механизма, объясняющего разницу в ответе на стресс среди крыс, имеющих счастливое детство, и других, лишенных необходимой заботы, исследователи обратили внимание на регуляторную область глюкокортикоидного рецептора — экзон 17. С помощью бисульфитного секвенирования — методики, позволяющей определить метилирование ДНК, — ученые обнаружили разницу в метилировании нескольких цитозинов в составе экзона 17 в нейронах гиппокампа животных с разным эмоциональным опытом, полученным в детстве. У животных, окруженных заботой в детстве, цитозиновые остатки оказываются неметилированными — а значит, ген глюкокортикоидного рецептора активно транскрибируется. И действительно, у таких животных наблюдается повышенное количество соответствующей мРНК. Отсутствие метилирования коррелирует с высоким уровнем ацетилирования некоторых форм гистонов, которое, как известно, является маркером активного хроматина (см. выше). У животных, не получивших нужного ухода в детстве, напротив, наблюдалось метилирование цитозиновых остатков в экзоне 17 и сниженное количество экспрессируемой мРНК.

Как заставить гены забыть прошлое

Если детенышу так уж не повезло в детстве, есть ли возможность изменить его стрессоустойчивость? Можно ли изменить молекулярные механизмы, происходящие в экзоне глюкокортикоидного рецептора? Исследователи утверждают, что ингибитор деацетилаз TSA приводит к повышению уровня ацетилирования гистонов в экзоне 17 глюкокортикоидного рецептора у потомства незаботливых матерей и, тем самым, увеличивает количество молекул фактора транскрипции NGFI-A, которые привлекаются к этому экзону и способствуют активации транскрипции гена. Наряду с этим, при обработке TSA происходит гипометилирование CpG-островков в этой же области, что также приводит к активации транскрипции. Однако нужно отметить, что при повышении уровня мРНК количество белка, субъединицы которого образуют глюкокортикоидный рецептор, не увеличивалось. Этот факт говорит о том, что влияние материнской заботы на формирование стрессоустойчивости значительно сложнее, чем просто влияние на метилирование нескольких цитозинов в экзоне. Тем не менее, исследования в этой области могут привести к изобретению лекарственных препаратов, с помощью которых можно корректировать негативный опыт, полученный в детстве.

Применение

Глюкокортикостероиды применяются врачами только если это необходимо.

Эти лекарства используются в анестезиологической и реаниматологической практике. Внутривенное введение ГКС во время анестезии поддерживает показатели гемодинамики. При тяжелых нарушениях кровообращения препараты способствуют увеличению тканевой перфузии и венозного оттока, нормализацию периферического сопротивления и сердечного выброса, стабилизацию клеточных и лизосомальных мембран.

При тяжелых аллергических реакциях внутривенное введение адекватных доз ГКС оказывает терапевтический эффект, однако начало действия ГКС при этом отсрочено. Так, основные эффекты гидрокортизона развиваются только спустя 2-8 ч после его введения.

Глюкокортикостероиды оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развившейся до и во время оперативных вмешательств. Для проведения заместительной терапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон.

Введение длительно действующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск осложнений и смерти на 40-50%.

Нежелательные эффекты

Нежелательные эффекты связаны с длительностью лечения и дозой. Чаще при длительном использовании более 2 недель и высоких дозах. При этом высокие дозы гормонов в течение 1-5 дней обычно не вызывают развития нежелательных явлений. Проведение заместительной терапии считается безопасным, так как используют очень низкие дозы ГКС.

Нежелательные эффекты: 

1. На начальных этапах приема:

  • плохой сон;
  • эмоциональная возбудимость;
  • избыточный аппетит, прибавка в весе.

2. При сочетании приема ГКС и других препаратов, болезней:

  • гипертоническая болезнь;
  • повышенный уровень сахара и риск диабета;
  • язвы пищеварительной системы;
  • акне.

3. Возможные при применении на длительный срок с большими дозами:

  • кушингоид;
  • подавление работы надпочечников;
  • ослабление защиты от инфекционных заболеваний;
  • остеонекроз;
  • миопатия;
  • плохое заживление при травмах.

4. Поздние и развивающиеся постепенно (связанные с накоплением):

  • остеопороз;
  • катаракта;
  • атеросклероз;
  • задержка роста у детей;
  • жировая дистрофия печени.

Резкое прекращение краткосрочной (в течение 7-10 дней) терапии ГКС не сопровождается развитием острой надпочечниковой недостаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизола все же происходит. Более длительная терапия ГКС (дольше 10-14 дней) требует постепенной отмены препаратов. 

Прием синтетических препаратов с длительным сроком действия вызывают нежелательные эффекты. Резкое прекращение приема гормонов может привести к острой надпочечниковой недостаточности. Восстановление работы надпочечников может занять от нескольких месяцев до полутора лет.

Противопоказания

Глюкокортикостероиды не следует применять без рекомендации врача.

Абсолютных противопоказаний нет, если польза больше, чем риск. Особенно в условиях неотложных ситуаций и краткосрочного применения. При длительном лечении относительными противопоказаниями могут быть:

  • декомпенсированный сахарный диабет;
  • симптомы психических заболеваний;
  • обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • выраженный остеопороз;
  • тяжелая гипертония;
  • тяжелая сердечная недостаточность;
  • активная форма туберкулеза;
  • системные микозы и грибковые поражения кожи;
  • острые вирусные инфекции;
  • тяжелые бактериальные заболевания;
  • первичная глаукома;
  • беременность.

Без глюкокортикостероидов сегодня в медицине не обойтись. Так как действие их очень разнообразно, врач должен подобрать препарат, подходящий именно в вашем случае.

Литература:

  1. Клиническая фармакология : уч. пособие / под ред. Н. В. Изможеровой; ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. — Екатеринбург : Издат-во УГМУ, 2018. — 108 с.
  2. Борисова Е.О. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ФОРМ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ//Лечебное дело 2007 №3

Теги